Riley, qui vient tout juste de fêter ses 13 ans, est désormais une adolescente, ce qui déclenche un chamboulement majeur au sein du quartier général qui se trouve dans son cerveau. En effet, les habituels locataires des lieux doivent faire face à la soudaine arrivée de nouvelles émotions lors d'un stage de hockey. La première est Anxiété, rapidement suivie d'Ennui, Envie et Embarras. La cohabitation entre les émotions est d'autant plus difficile qu'Anxiété s'est mise en tête de modifier la personnalité de Riley. Pour y parvenir, elle décide de chasser Joie, Tristesse, Colère, Peur et Dégoût hors du quartier cérébral...